GIUSEPPE BROTZU E LE CEFALOSPORINE, UNA SCOPERTA DA NOBEL

La scoperta delle cefalosporine avvenne a Cagliari, nei primi anni ’40, quando la città, soprattutto tra il 1942-43, subiva le incursioni aeree degli alleati, raid devastanti. L’atmosfera non era quella propriamente idonea per dedicarsi alla ricerca scientifica. La città era stata quasi rasa al suolo, e per chi era rimasto in quella desolazione quasi spettrale, la paura era diventata il costante intercalare delle giornate scure, dove il cielo sembrava complice di quelle forze nemiche disposte anche a cancellare il ricordo del capoluogo sardo, splendida cittadina sul mare, che vibrava di vitalità. L’80% delle abitazioni era stata distrutta. Tra le montagne di macerie si avvertiva solo un senso di abbandono e silenzio.

Eppure c’era chi aveva scelto di restare, malgrado tutto, tra questi il professor Giuseppe Brotzu (nella foto da Wikipedia), già medico stimato in città, direttore dell’Istituto di Igiene (dal 1934), ordinario di Igiene alla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Cagliari, nonché Rettore, in quel periodo, dell’Ateneo.
Un personaggio di spicco per la Sanità dell’isola, che dedicava parte del suo tempo alla ricerca nei  laboratori, insieme al suo allievo e assistente, il dott. Antonio Spanedda. Quest’ultimo avrebbe svolto un ruolo importante negli anni in cui Brotzu, dopo la geniale intuizione sull’esistenza di un micete in grado di neutralizzare i batteri del tifo e della salmonellosi, cercava riscontri concreti  per dare avvio alla sperimentazione clinica.

Un’intuizione mise in moto il suo ingegno, mentre durante la tregua dei bombardamenti, nel ’43, passava davanti al porticciolo di Su Siccu, in compagnia del suo assistente. Certo non immaginava di trovarsi vicino ad una sconosciuta e misteriosa stazione della Scienza. Ovvero un luogo in cui il mare ospitava orde di microrganismi patogeni, che venivano sistematicamente resi innocui da un misterioso ‘fungo’ battericida, il quale li neutralizzava attaccando la parete cellulare, inibendone la sintesi .

Questo indugiare nelle acque un po’ maleodoranti del porto, indussero il professore a riflettere sul forte inquinamento causato dai liquami fognari che caratterizzava quel tratto di mare a ridosso della città, già profondamente segnata dagli eventi bellici del secondo conflitto mondiale.

Il suo assistente, dott. Panedda, gli aveva riferito che tanti giovani  avevano l’abitudine di fare il bagno nel porticciolo, un’area critica per quel che riguarda l’impurità delle acque, poiché proprio in quel punto confluivano i detriti grezzi della rete fognaria della città. Nelle sue riflessioni Brotzu intuì e concluse che non si trattava di un fenomeno normale, non si verificavano epidemie legate ad infezioni batteriche, se non rari casi. Erano sicuramente presenti i batteri del tifo e della salmonella. Non solo: i ragazzi mangiavano anche i frutti di mare crudi di quegli scogli, ce n’era abbastanza perché l’enigma tempestasse di interrogativi la fertile ideazione del professore.

Era necessario, tuttavia, provare le sue intuizioni, e non si poteva arrivare alla soluzione senza prima avere dato avvio ad una ricerca sul campo. Brotzu capì che solo attraverso il prelievo delle acque inquinate e alla loro analisi, si poteva arrivare al capolinea di quel rompicapo, ossia all’origine del fenomeno di ‘autodepurazione’, che rimandava alla lotta biologica tra i batteri presenti e uno sconosciuto antibiotico naturale che li neutralizzava.

Insieme al suo assistente, sempre impeccabilmente in giacca e cravatta, cominciò a prelevare campioni di quell’acqua in piccole ampolle di vetro, con l’obiettivo di analizzare il liquido in laboratorio e trarre le dovute conclusioni.

Insieme al dott. Spanedda ragionava sulla matassa ancora tutta da sbrogliare.  Sempre con l’idea fissa di scoprire le cause a monte di quell’armistizio biologico, che permetteva a chi faceva il bagno in quelle acque il contatto diretto con batteri potenzialmente patogeni, facendola franca con il tifo e la salmonellosi. La sfida era dentro quelle ampolline piene di acqua di mare,  cominciò a sondare l’enigma con passione, e così ebbe inizio l’odissea di quella ricerca.

Era certo dell’esistenza di una molecola antibiotica in grado di rendere innocui i battaglioni di batteri che avrebbero dovuto prosperare in quell’area del porto, ma occorreva tempo e acume per dirigere la ricerca nella giusta direzione. Il professore non era assolutamente consapevole che aveva appena schiuso le porte di una rivoluzione scientifica nell’ambito degli antibiotici. Isolando infatti un fungo in quei campioni di acqua melmosa, comprese che l’’eroe’ sconosciuto di quella lotta biologica in sordina, era il protagonista che rendeva possibili i bagni in quella zona del porto, e anche il lusso di consumare frutti di mare crudi senza serie conseguenze. Si trattava di un micete in grado di liberare sostanze ad alto potere antibiotico: era il Cephalosporium acremonium, ovvero quelle che in seguito sarebbero state denominate “cefalosporine”, una famiglia di antibiotici  che avrebbero contribuito a salvare milioni di vite nel mondo. Occorsero anni di ricerca, di sperimentazione, e col tempo il  perfezionamento dei farmaci in commercio.

Aveva un intuito certamente non comune lo scienziato cagliaritano, un ‘olfatto’ finissimo, degno di un levriero da ‘tartufo’, e tanto per restare nella metafora, la scoperta delle cefalosporine, il potente antibiotico, come si è visto è legata proprio ad un fungo, un micete, antagonista di microrganismi patogeni,  batteri  che possono mettono a rischio la vita del paziente.

Il professore isolò dunque il micete, e nel 45’ lo chiamò “micetina Brotzu”, che poi risultò essere la capostipite della famiglia di cefalosporine isolate in seguito da un team di scenziati di Oxford, che erano già stati insigniti del Nobel, insieme a Fleming, per la ricerca sulla penicillina.

Le cefalosporine sono una classe di antibiotici, ampiamente studiati dalla chimica farmaceutica, nonché dalla Microbiologia. La scienza li ha definiti  beta-lattamici, battericidi, poiché bloccano la sintesi degli enzimi che proteggono la loro parete cellulare. Jn sintesi li sterminano ad ampio spettro, andando oltre i gram positivi (ossia i batteri stafilococco e streptococco), per i quali la scoperta della penicillina da parte di Fleming – che ottenne appunto per questo il Premio Nobel – aveva già portato notevoli risultati clinici nel corso del secondo conflitto mondiale. La penicillina non agisce ad ampio spettro, nonostante il vasto utilizzo.

Le cefalosporine invece sono attive sia con i batteri gram positivi che i gram negativi (Gram, in onore del medico danese che li studiò nel 1884), due principali gruppi di batteri che si differenziano secondo la struttura della loro parete cellulare, spessa nei gram positivi e più esile in quelli gram megativi, Questi tuttavia hanno una struttura a doppia membrana, la più esterna è quella che permette una maggiore resistenza agli antibiotici.

Le cefalosporine sono classificate in ‘generazioni’, secondo lo spettro d’azione, attualmente arrivano fino alla quinta generazione progressiva, con usi e applicazione differenti. Dagli anni ’60 in poi l’evoluzione degli studi e della ricerca farmaceutica hanno permesso di rendere più efficaci questi antibiotici nell’applicazione clinica, certamente con un’attività di contrasto verso i diversi ceppi di batteri più mirata e con un più ampio spettro d’azione rispetto alla ‘capostipite’, scoperta nel ’45 dal prof. Brotzu, autentico pioniere.

Nel 1948 la miscela di coltura con la “Micetina Brotzu” da purificare e isolare, fu  recapitata al team di scienziati britannici, ossia Howard Florey, Ernst Chain ed Edward Abraham (un chimico e biochimico). I primi due già Premi Nobel per la scoperta della penicilllina. Essi riuscirono ad analizzare e isolare dai campioni provenienti da Cagliari, la Cefalosporina C, la molecola chiave. Una grande conquista, poiché individuando il nucleo chimico, in laboratorio ne modificarono la struttura, dando così avvio ad una classificazione delle cosiddette generazioni, secondo il loro spettro d’azione e la resistenza ai batteri.

Era un ulteriore traguardo, eccezionale, dato che da quella pietra miliare della ricerca  saranno poi individuate ben cinque generazioni di cefalosporine. Ciò era stato possibile, come accennato sopra, perché gli scienziati britannici erano riusciti a modificare la struttura chimica al fine di neutralizzare i batteri che diventavano sempre più resistenti alle terapie, dovuto agli enzimi che secernono per sopravvivere agli antibiotici.

Il professore cagliaritano diedi dunque il la alla ricerca nell’ambito degli antibiotici ad ampio spettro, con la scoperta del fungo Cephalosporium Acremonium, dal quale, ad Oxford, in laboratori attrezzati e all’avanguardia per la ricerca in ambito chimico e farmaceutico, ottennero ulteriori risultati volti alla diffusione di questa potente classe di antibiotici.

L’intuizione del Brotzu non fu casuale come quella che aveva riguardato Fleming con la penicillina, si era trattato di un colpo di genio, scaturito dalla competenza del professore e dai lunghi anni trascorsi nei laboratori dell’Istituto di Igiene di Cagliari, del quale era Direttore. Una scoperta rivoluzionaria, che contribuì a salvare milioni di vite, perché dagli anni ’60 in avanti – il trattamento delle polmoniti, con affezioni respiratorie acute, le infezioni batteriche sull’epidermide e sui tessuti molli, le infezioni alle vie urinarie, le meningiti batteriche,  la sepsi e shock settico, talvolta fulminanti, causata da infezioni post-operatorie – divenne molto più efficace e mirato, con risultati che portavano in breve alla remissione del male nel  paziente. Dagli anni ‘80 soprattutto con lo sviluppo della terza generazione delle cefalosporine  (il Ceftriaxone), si aprì una nuova luce nella terapia di patologie che fino ad allora risultavano a forte rischio, dato che la penicillina neutralizzava i ceppi batterici gram positivi, non quelli gram negativi.

Con i farmaci derivanti dagli studi più avanzati delle cefalosporine, come abbiamo visto ad ampio spettro, le meningiti batteriche, per esempio, una delle infezioni più temute, divennero meno insidiose, perché i farmaci erano in grado di bypassare la barriera ematoencefalica e raggiungere il liquido cerebrospinale. Con questo processo l’indice di mortalità era stato notevolmente ridotto, dato che l’antibiotico di ultima generazione aveva il potere di sterilizzare il liquor in brevissimo tempo, evitando così che l’infezione diventasse devastante per il paziente.

Il professor Brotzu, prima della sua scomparsa, avvenuta nel 1976, fece in tempo ad assistere ai tanti progressi clinici nell’applicazione ed utilizzo dei farmaci derivanti dalla scoperta della sua “Micetina Brotzu”.  Era stato il punto di partenza fondamentale, per il raggiungimento degli eccezionali risultati ottenuti poi dagli scienziati di Oxford, che avevano ricevuto dal professore la ‘miscela grezza’ con il fungo destinato a fare stragi di batteri, ossia il Cephalosporium Acremonium.

Ma allo stato originario, il fungo produceva poche frazioni di milligrammo di antibiotico, a Oxford, per dare il via ad una produzione su larga scala e soddisfare la richiesta e la distribuzione a livello globale, dovettero (dopo diversi anni di studio e sperimentazione), chiamare in causa l’ingegneria genetica e modificare il DNA per ottenere quantità più soddisfacenti di antibiotico.

Nel corso della sperimentazione si scoprì che inserendo metionina, un amminoacido, nel brodo di coltura, si stimolava la sintesi cambiando la morfologia del fungo, forzandolo così a produrre la sostanza migliaia di volte in più rispetto al ceppo che il prof. Brotzu aveva inviato ad Ozford.

La base di partenza, dalla ‘Micetina Brotzu’ – 1945 – resta tuttavia fondamentale per gli sviluppi della ricerca, ma il professore sardo, allorché nel ’48 inviò la preziosa miscela agli scienziati di Oxford, non fu più chiamato in causa, come se il suo contributo non fosse stato di eccezionale rilevanza.

Come se dedicarsi per anni alle ricerche in laboratori privi dei  mezzi e strumenti fondamentali per gli studi, dormirvi la notte per anni con il suo assistente, non avesse avuto importanza.  Eppure milioni e milioni di pazienti, ancora oggi, vengono salvati, nelle strutture sanitarie in particolare, proprio grazie a quell’intuizione fattasi largo in un lontano pomeriggio del ’43. Da allora il desiderio di risolvere l’incognita aveva agitato le sue notti, certo che in quelle acque melmose del porticciolo Su Siccu, qualcosa di straordinario avveniva in sordina, lontano dagli sguardi della gente.

Una volta isolato il micete, il professore ne intuì la funzione e lo testò su se stesso  prima di sperimentarlo sui pazienti, ottenendo i risultati sperati, che erano la conferma dell’efficacia di quell’antibiotico naturale. Decise tuttavia di non brevettare la scoperta, per ragioni etiche. Egli voleva renderla utile all’Umanità dopo i necessari studi di altri scienziati al Nord, che si applicavano alla ricerca con risorse economiche e strumenti certamente più sofisticati, di quelli rudimentali che aveva a disposizione nel suo Istituto di Igiene.

La conoscenza di un ufficiale britannico delle forze alleate, presente a Cagliari, gli permise di inviare all’Università di Oxford il fungo che aveva isolato insieme alla miscela di coltura. Gli scienziati si resero subito conto dell’importanza della scoperta, e iniziarono il processo di studi che in alcuni decenni aveva portato, tramite la Casa Farmaceutica Glaxo (e altre), alla produzione degli antibiotici destinati alla distribuzione su larga scala. I profitti derivanti dalla vendita furono enormi, Brotzu ne fu escluso, né forse egli aspirava a risultati di tipo economico, considerati i principi morali ai quali era sempre stato fedele.

Solo nel 1972 gli fu riconosciuto dall’Università di Oxford  il  merito della scoperta, con una Laurea ad Honorem in Scienze, che certamente lo galvanizzò rendendolo fiero dei suoi studi. Che aveva una maggiore rilevanza poiché la scoperta era avvenuto nel pieno del secondo conflitto mondiale, con due anni di bombardamenti nella città di Cagliari, nella quale egli risiedeva e lavorava in qualità di medico e docente all’Università.

Ottenne anche un altro riconoscimento a Milano, dall’Università degli studi della città, con Laurea Honoris Causa in Scienze e Farmacia. Infine ottenne la Medaglia d’oro dallo Stato Italiano al  Merito della Sanità pubblica.

Non gli fu conferito il Premio Nobel per le Scienze, che avrebbe ampiamente meritato, e la ragione è da ricercare nell’inerzia, nella quasi indifferenza che la sua eccellente intuizione suscitò in patria e all’estero. Ma non si trattava di una scoperta qualsiasi: era per suo merito se milioni di vite umane si erano salvate da patologie che altrimenti sarebbero state fatali. Non era una considerazione di poco conto. Eppure non fu mai celebrato con la stima e l’ammirazione che meritava, era uno scienziato geniale, e non vi è retorica nell’affermazione, perché si tratta di risultati che egli aveva esaurientemente provato alla società del suo tempo.

Il Nobel mancato resta un’ombra per chi aveva il dovere di aprirgli la strada del più autorevole dei Riconoscimenti, anche se Brotzu aveva lavorato con enormi sacrifici per anni, pensando solo agli sviluppi della scoperta, e alla prospettiva che si sarebbe aperta una breccia, si sarebbe spalancata una porta nell’ambito delle cure tramite antibiotici mirati e più potenti, rispetto alla penicillina. Il suo era stato un salto nel buio: aveva allungato le mani in quelle acque melmose del porto come fosse guidato da un impulso indefinibile, e andò avanti per mesi, per anni, con gli studi e la ricerca, finché non giunse al capolinea della sua intuizione.

Nessuno più di lui, forse, avrebbe meritato il più prestigioso dei Riconoscimenti, ma tant’è: il merito a volte viene ignorato, anche quando l’ingegno brilla davanti agli occhi di tutti.
Virginia Murru
Domenica 4 ottobre 2026 – Anno XX